TERAPIA DE SUSTITUCIÓN HORMONAL

¿CUÁNDO, A QUIÉN Y CUAL DROGA USAR?

MESA REDONDA

Participantes

Dr. Leon Speroff: Profesor de Obstetricia y Ginecología y Ginecología Reproductiva. Escuela de Medicina, Universidad de Salud y Ciencia, Oregon, USA.

Dr. Santiago Palacios. Director del Instituto Santiago Palacios. Madrid, España.

Dr. Arnaldo Porcile: Prof. Asoc. Facultad de Medicina. Campus Oriente. Universidad de Chile. Gineco-endocrinólogo.

Dr. Alejandro Manzur: Jefe Unidad Reproducción Humana Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dr. Sergio Cheviakoff: Profesor de Obstericia y Ginecología. Hospital Clínico Universidad de Chile. Ex Presidente de la Sociedad de Medicina Reproductiva y Director de la Sociedad Chilena del Climaterio

Dr. Oscar González: Profesor de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Jefe Unidad de Ginecoendocrinología del Climaterio Hospital Clínico Universidad de Chile. Ex Pdte. Sociedad Chilena de Climaterio.

Dr. Jaime Norambuena: Miembro de la Sociedad Chilena de Endocrinología Ginecológica; moderador

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Dr. Norambuena: Doy la bienvenida a todos los participantes y, desde ya, les agradezco su presencia en esta mesa redonda. Me gustaría empezar por preguntarles: ¿Cuál es su visión sobre el tratamiento de sustitución hormonal (TSH), después del informe WHI?

Dr. González: Mi visión no cambió. El WHI no siguió ninguna de las recomendaciones aceptadas sobre TRH en mujeres mayores de 60 años. Demasiado escándalo sobre una terapia fija, aplicada a mujeres que no la necesitaban.

Dr. Porcile: El Estudio HERS (I y II) (JAMA 1998;280(7):605–613, JAMA 2002; 288:49-57.) (1, 2) y el el informe del Estudio WHI (JAMA 2002;288(3):321-333.) (3), derivados de experiencias en población de mujeres postmenopáusicas tardías no es aplicable directamente a una población con FPO que es motivo de este foro. Décadas de diferencia en años de ambas poblaciones avalan esta afirmación. Ahora, si la pregunta es independiente del contexto dirigido a FPO y pretende buscar un análisis crítico del informe WHI me parece importante considerar:

1.- En la Unidad de Gineco-Endocrinología, nuestra experiencia desde años antes del WHI, fue siempre usar dosis más bajas que las clásicas de estrógenos. El WHI usó estrógenos en dosis que desde los años 90’ ya se ha considerad alta, a la luz de numerosas evidencias científicas de la fisiología del climaterio. Por ej, las dosis más bajas de estrógenos no aumentan el riesgo de AVE comparando contra placebo (Fertil Steril 2001;76(1):13-24. ) (4).

2.- Además de ello, se concluye la conveniencia de no usar estrógenos combinados continuos con progestinas, como equívocamente se usó en el Estudio WHI. Siempre en nuestra Unidad, y en los últimos años también en los Consultorios de Atención Primaria del Servicio de Salud Metropolitano Oriente que coordinamos, hemos indicado la progestina sólo para prevenir el cáncer de endometrio. Para ello basta usar la progestina 10 días al mes e incluso puede usarse cada 2 o 3 meses (Cochrane Review. The Cochrane Library, issue 4, 2002.) (5).

3.- Deben considerarse los efectos favorables en calidad de vida de las mujeres que concurren a un adecuado tratamiento hormonal cuando éste está correctamente indicado. En el WHI no hubo un análisis de efecto en la calidad de vida de la mujer climatérica que es tratada.

4- Y la conclusión más importante que impulsaron las observaciones del Estudio WHI es reactivar los conceptos clásicos de que no todas las mujeres climatéricas son iguales ni se comportan idénticas al tratamiento hormonal. Habría mujeres que no requieren terapia hormonal, a las cuales deberá prestárseles tratamientos alternativos (ej, bifosfonatos, lubricantes sexuales, etc), y en relación a terapias hormonales deberán ser indicadas de manera personalizada y correctamente monitorizadas, ajustándose a las características individuales; pero en las dosis más bajas posibles que permitan lograr los objetivos buscados (Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68(5):430-38) (5).

Dr. Palacios: Me parece muy importante resaltar este punto mencionado por el Dr. Porcile: La terapia hormonal sustitutiva debe ser individualizada. Yo creo que cada mujer tiene su dosis y ésto es un concepto que todos apoyamos y en el que estamos de acuerdo. Posiblemente, la cantidad de estrógenos que necesita una mujer joven con una falla ovárica o histerectomizada, es mayor y por lo tanto yo creo que la dosis estándar podría ser conveniente, mientras que la dosis baja sería lo adecuado en una mujer mayor, que tiene la menopausia natural a la edad que tiene que tenerla. Una vez indicada una determinada dosis se debe ver si esta es suficiente para quitarle la sintomatología, tanto vasomotora, como la sequedad vaginal y para evitar la pérdida de masa ósea y si no, habrá que aumentar la dosis.

Dr. Cheviakoff: Hay que tener claro que los resultados del estudio WHI y las conclusiones que de el se deducen son válidas para una población de mujeres con un promedio de edad mayor de 60 años, que tenían un porcentaje significativo de enfermedades cardiovasculares asintomáticas y que recibieron un tratamiento hormonal, en una dosis definida y durante un tiempo establecido. Los resultados de este estudio no son se pueden extrapolar a una población de mujeres sanas de menor edad que son las que habitualmente son sometidas a TRH, y que reciben diferentes tipos de hormonas, en dosis generalmente menores a las del estudio WHI, y muchas veces por vías de administración parenteral o trandérmica. En resumen, la TRH sigue siendo válida por las ventajas que presenta e idealmente todo tipo de tratamiento debe ser estudiado en la forma que se realizó el estudio WHI

Dr. Norambuena: Profesor Speroff, es un honor tenerlo con nosotros y le agradecemos, desde ya, su participación. ¿Sería usted tan amable de darnos su opinión acerca de las características que debiera tener la progestina en la terapia de sustitución hormonal?

Dr. Speroff: Agradezco al Dr. Norambuena y a los presentes por invitarme. Las progestinas o una droga con efecto progestacional, en primer lugar, deben proteger el endometrio en contra de la hiperplasia y del cáncer. No deberían tener efecto sobre el sistema cardiovascular ni en ningún otro sistema del organismo; en otras palabras: Proteger el endometrio y no tener efectos adversos.

Una de las características de algunas progestinas actuales es su parecido en cuanto a efectos a nivel de los tejidos blanco; y esto es un principio biológico: Al dar dosis equivalentes, de distintos productos, se debería esperar respuestas biológicas similares; la única preocupación, hasta el momento, es si la progestina pudiera aumentar el riesgo de cáncer de mama; y aquí viene la pregunta clave: ¿Se está, en verdad, aumentando el riesgo de cáncer de mama o se está afectando tumores que ya estaban presentes en ella? Los informes, que acaban de ser publicados, sobre la mortalidad por cáncer de mama en el sur de California, parecen confirmar lo segundo ya que muestran un menor riesgo de morir, en las mujeres bajo tratamiento hormonal que desarrollan cáncer de mama. De tal manera que no hay una respuesta definitiva hasta el momento y el problema es que, cuando se realizan estudios con casos controles, con frecuencia no se cumple con el principio de usar casos idénticos en el grupo control; por ejemplo, en un estudio europeo con distintas progestinas, en el grupo de pacientes se encontró un aumento en la incidencia de cáncer de endometrio, sin embargo, en este grupo había un gran número de pacientes que habían sido tratadas previamente con estrógenos solos y, como todos sabemos, cuando una paciente es tratada con estrógenos sin oposición de un progestágeno, el cáncer de endometrio perdura, por varios años

Dr. Palacios: La progestina debiera ser lo más parecido, en su mecanismo de acción, a la progesterona natural de la propia mujer. El problema es la biodisponibilidad de la progesterona natural ya que se absorve muy poco, por eso es que hay que dar grandes cantidades, entre 200 y 300 mg.

Dr. Cheviakoff: Repitiendo lo manifestado por el Dr. Speroff una progestina ideal sólo debe tener acción sobre el endometrio para evitar la hiperplasia y eventualmente el cáncer de endometrio. Después del estudio WHI se sospecha que el uso del acetato de medroxi progesterona podría ser responsable del aumento de cáncer de endometrio que se observa después de 5 años cuando las pacientes reciben estrógenos conjugados combinados con acetato de medroxiprogesterona. Una hipótesis, no aceptada por muchos investigadores, es que el aumento de la densidad mamaria que se observa con la mayoría de las progestinas está relacionada con el aumento de la frecuencia de cáncer de mama. La tibolona, no produce aumento de la densidad mamaria y, por lo tanto, se cree que no aumenta la frecuencia de este cáncer. El estudio del millón de mujeres, publicado hace algún tiempo en Gran Bretaña, establece que habría una frecuencia aumentada de cáncer de mama en usuarias de tibolona. Sin embargo, este estudio es retrospectivo, y presenta sesgos que hacen pensar que sus resultados no son confiables. En un corto tiempo, tendremos resultados del uso de tibolona en pacientes que recibieron esta droga después de presentar cáncer invasivo de mamas.

Creemos que este estudio nos dará una respuesta definitiva sobre la relación de cáncer de mama y el uso de esta droga.

Dr. Norambuena: ¿Cuáles son los criterios para indicar una TRH? ¿Se deben tratar solo las pacientes sintomáticas?

Dr. Sergio Cheviakoff: En primer lugar, la mayoría de las pacientes son sintomáticas. Las que no lo son igualmente tendrán pérdida de calcio y alto riesgo de osteoporosis. Por lo tanto, en toda paciente con menopausia precoz comprobada y que no tenga una recuperación espontánea debe administrarse TRH, en dosis como lo ha mencionado el Dr. Palacios, para evitar y prevenir todos los efectos asociados al déficit hormonal. Con respecto al temor de un incremento de cáncer de mama y a un posible aumento del riesgo de enfermedades cardio vasculares descritos con algunas formas de TRH creo que por una parte, los beneficios superan a los hipotéticos riesgos y por otra, que en el futuro se impondrá el uso de TRH con hormonas naturales (estradiol y progesterona) por vía transdérmica, intravaginal o subcutánea con lo que probablemente se evitarán los riesgos descritos con la TRH convencional.

Dr. Norambuena: ¿Qué ventajas y desventajas tienen las distintas vías de administración: Oral y transdérmica ya sea en parches o en gel, como Sandrena® y Estreva®?

Dr. González: Así como la terapia oral tiene sus indicaciones y se recomienda para mejorar perfil lipídico, elevar SHBG y otras globulinas transportadoras, la vía transdérmica es recomendable en mujeres con fallas hepáticas, antecedentes de trombosis, de PCR elevada, de espasmo arterial y en casos de insulino-resistencia.

Ambas vías de tratamiento: Oral y transdérmica, se pueden hacer equivalentes en los otros efectores en que se desee modificar favorablemente.

Dr. Porcile: 1.- Existen preferencias subjetivas de agrado por una u otra vía de administración en cada paciente que debe ser considerado.

2.- Los tratamientos orales son una solución si hay reacciones alérgicas al uso de la vía transdérmica. Los tratamientos transdérmicos es la alternativa en casos de gastritis, patología hepática, hipertensión arterial, riesgos de trombosis, que hagan una contra indicación al uso oral.

3.- Los tratamientos orales en las dosis habituales clásicas de estrógenos alcanzan muy altos niveles séricos; aunque esos niveles son más razonables con los tratamientos orales de dosis bajas de estrógenos. Además esos niveles sufren una gran variación durante las horas post ingesta. En cambio, los estrógenos transdérmicos, en las dosis habitualmente usadas, logran niveles séricos más bajos que los observados en tratamientos orales. Y es notable que los niveles séricos se mantienen muy estables.

Dr. Cheviakoff: Estoy de acuerdo con los planteamientos de los Drs. González y Porcile y de las indicaciones de las diferentes formas administración hormonal. Sin embargo hay que recalcar que la mayoría de las ventajas o desventajas de una u otra forma de administración están basados en estudios experimentales, pruebas de laboratorio y en estudios observacionales. Personalmente estimo que la administración de hormonas vía transcutánea es más convenientes que la vía oral ya que no producen efectos a nivel hepático y permiten niveles estables de hormonas en el plasma.

Dr. Norambuena: ¿Qué ventajas y desventajas tendría un tratamiento con 17 beta estradiol con trimegestona, como Totelle® y otros?

Dr. Speroff: Trimegestona es una nueva progestina y, la evidencia que yo he visto hasta ahora, es que no es mejor ni peor que otras. Pienso que, debido a la mala impresión asociada al acetato de Medroxiprogesterona, se decidió cambiarla por Trimegestona, pero no veo ninguna evidencia de que es mejor; creo que es igual.

Dr. Scheviakoff: Faltan estudios extensos y randomizados para comprobar la bondades de esta progestina.

Dr. González: En realidad lo importante es el tipo de progestina, que es diferente, agonista pura, semejante a progesterona, con mayor potencia a nivel endometrial. La desventaja es que tiene que ser utilizada con una dosis de estradiol que balancee adecuadamente la acción de la trimegestona.

Dr. Norambuena: Considerando que en Europa la única Tibolona que se usa es Livial®, ¿Qué ventajas y desventajas tiene una terapia de sustitución hormonal con esta droga?

Dr. Speroff: Tibolona es una buena droga y hay una gran colección de evidencia que indica que los efectos de la tibolona a nivel de mamas, deberían ser beneficiosos. Lo que preocupa con tibolona es un informe que habla de un aumento del riesgo de cáncer de mama y otro que habla de un aumento en el riesgo de cáncer de endometrio. El problema es que existe lo que llama prescripción preferencial que mencioné hace un momento atrás: Los casos del estudio cohorte deben ser idénticos. Los médicos que hicieron el estudio dieron tibolona a pacientes que ya tenían un riesgo mayor de cáncer de endometrio debido a que estas habían sido tratadas previamente con una terapia de estrógenos solos y cuando una paciente es tratada con estrógenos sin oposición de un progestágeno, el cáncer de endometrio perdura, por varios años. Así es que pienso que la evidencia es muy positiva para tibolona.

Hace una semana atrás, justo antes de venir a Chile se publicó una carta al editor del British Medical Journal que en la fracción del estudio con tibolona, había un mayor número de casos de AVE en el grupo tratado que en el grupo placebo; Sin embargo, el comité de seguridad del monitoreo de droga del estudio concluyó que éste debía continuar. Así es que lo que nosotros no sabemos es: ¿Era este un grupo de mujeres que de alguna manera afectaba esas cifras y que el riesgo, realmente no estaba ahí o no era tan grande? Pero ellos concluyeron que se debía continuar el estudio.

Dr. Norambuena: ¿Qué otras ventajas ve usted en la Tibolona (Livial® y otros)?

Dr. Speroff: Por otro lado, tibolona baja el HDL en plasma, pero el HDL desde los tejidos no es afectado, lo que se llama HDL efflux. Entonces, aunque los niveles de HDL bajan, los mecanismos de remoción de LDL y el reemplazo con HDL y la baja de colesterol, no se ven afectados. Entonces, no hay razón para sospechar que tibolona pueda tener un efecto adverso en el sistema cardiovascular. El estudio OPAL, aún no publicado, encontró en el grupo con Tibolona, un aumento en el grosor de la intima, sin embargo este aumento era muy pequeño. Además. En este estudio multicéntrico se encontraron varios resultados diferentes, al comparar las mujeres europeas con las americanas, lo cual cuestiona seriamente la validez de las conclusiones.

Dr. Norambuena: ¿Cuáles son, en su opinión, las ventajas adicionales que tiene la tibolona?

Dr. Speroff: Hay una creencia razonable que protegería las mamas y que el informe sobre infarto es muy cuestionable y obviamente lo es, por algo se concluyó que el estudio debía continuar. Al momento hay varios estudios clínicos con tibolona en desarrollo: Cáncer de mama, fracturas, cardiovascular y otros.

Hasta el momento Tibolona es una de las mejores drogas. Tiene efectos positivos a nivel de endometrio, mamas, huesos y también en lo que se refiere a la calidad de vida de la paciente: Elimina los bochornos y, gracias a su efecto androgénico, mejora la libido de la mujer. De tal modo que es apropiado ofrecer Tibolona, como una alternativa, a toda mujer post menopáusica; Pero debería ser considerada, en forma especial, en pacientes que desean un efecto en el aumento de la libido y en pacientes que presentan un aumento de la tensión mamaria.

En los próximos 2 años tendremos excelentes informes sobre tibolona y yo predeciría que emergerá como yo creo que es: Una buena droga

Dr. González: Siendo la tibolona una excelente hormona, creó al inicio desconcierto entre los médicos y cierto escepticismo ante el enigma de cómo utilizar una hormona tan especial. Porque si bien provenía de un progestágeno (el noretinodrel), no tenía acción progestacional, porque atrofiaba el endometrio sin producir transformación secretoria, porque se comportaba como estrógeno, excepto en los tejidos estrógeno-dependientes, y porque tenía acción androgénica pero sin efectos virilizantes. Como decía en esa época David Crook, “Tibolona está emergiendo como una de las más intrigantes opciones para el tratamiento de los síntomas menopáusicos”.

Pese a su origen, estructura molecular (5-7-metil- noretinodrel) y a su capacidad de unirse a receptores de progesterona, la tibolona no puede ser considerada un progestágeno, ya que no cumple con todas las condiciones que se le exigen a una molécula para definirla como tal. La tibolona tampoco podría ser considerada como un SERM ya que su interacción no se da sólo con los receptores estrogénicos. Ahora bien, al examinar los mecanismos que explican la Acción Tejido Específica (ATE) de la tibolona, ya está muy claro que esta acción requiere de su conversión a compuestos más potentes (∆4 –tibolona, 3 beta-OH tibolona, 3 alfa-OH tibolona); que aunque la acción se realiza a través de los receptores esteroidales clásicos, también intervienen mecanismos de inhibición enzimática (sulfatasa, 17b-HSD), estimulando todos la diferenciación celular y la apoptosis.

Dr. Norambuena: ¿Cuál es la potencia de la Tibolona, comparada, por ejemplo, con el etinil estradiol?

Dr. González: Pese a que la ATE ha demostrado efectos muy positivos sobre diferentes órganos blanco, la tibolona en sí no tiene efectos hormonales potentes. Mediante el test de Allen-Doisy se estableció que posee una acción estrogénica 10 veces menor que la del etinilestradiol, aunque la potencia hormonal de la tibolona a nivel del tejido óseo es similar y con las mismas características del etinilestradiol. También la potencia progestogénica es baja, 8 veces menor que la de la noretisterona, con una actividad androgénica 20 veces menor que la metiltestosterona. ¿Cómo se explica que una hormona con tan baja potencia pueda aliviar tan eficientemente los síntomas climatéricos, revirtiendo la atrofia vaginal, mejorando la libido y el ánimo? ¿Cómo puede prevenir la osteoporosis sin proliferar el endometrio y sin estimular el tejido mamario? Son preguntas que siguen haciendo pensar que la tibolona es una hormona intrigante.

Dr. Manzur: La principal ventaja de esta droga es que al metabolizarse posee efectos estrogénicos, androgénicos y progestativos diferentes en cada órgano objetivo según la dotación enzimática de cada tejido. Es así que ofrece las ventajas estrogénicas sobre huesos y trofismo genito urinario, es excelente para el tratamiento de síntomas vasomotores y tiene un efecto positivo sobre la libido.

Dr. Norambuena: ¿Cuál es, en su opinión, el efecto de Tibolona a nivel de endometrio y de mamas?

Dr. Manzur: En endometrio no ejerce efecto estrogénico por lo que favorece la atrofia en lugar de la proliferación e hiperplasia, con lo cual las pacientes no debieran experimentar menstruaciones.

En mama, tampoco ejerce efecto estrogénico y se observa de hecho, una disminución en la densidad mamográfica, proporcional al tiempo de uso como lo mostró el estudio de la Dra. Isabel Valdivia. Entonces, queda por demostrar si un segmento pequeño de la población tiene una alteración en dichas enzimas tisulares locales que metabolizan la tibolona y que sería la responsable de los casos esporádicos publicados de cáncer endometrial en usuarias de tibolona. En los casos de cáncer mamario, la situación podría ser similar pero también se agrega la variable de selección, en la cual podría haberse escogido tibolona justamente para tratar mujeres con factores de riesgo para dicho cáncer.

Una buena recomendación sugiere controlar con una ecografía transvaginal basal y a los 6 meses de iniciada la terapia para observar el grosor endometrial. Si experimenta crecimiento, es preferible biopsiar, lo mismo que si ocurre sangrado. La mamografía anual es imprescindible como en toda paciente en terapia hormonal de reemplazo.

Dr. Porcile: Hace aproximadamente dos décadas, muchos médicos en Chile consideran la tibolona en su arsenal farmacológico para el manejo de mujeres post menopáusicas; Especialmente después del impacto dado por el Estudio WHI.

Las ventajas fundamentales de la terapia con tibolona se basan en publicaciones de EPRC que han establecido su eficacia en mejorar la mineralización ósea en la osteoporosis; pero está pendiente su capacidad de prevención de fracturas. También las publicaciones EPRC han establecido su utilidad en aliviar el síndrome climatérico.

El uso de tibolona en mujeres post menopáusicas que no desean sangrado uterino ha sido su fortaleza, amparado en una acción endometrial débil; pero recientes informes de cáncer de endometrio en una población climatérica del Reino Unido tratada con tibolona ha provocado alguna alarma; sin embargo, es un estudio que adolece de defectos, sin evaluación endometrial

previa, no es prospectivo ni controlado, dejando abierto un camino de investigación para el futuro (Lancet 2003;362:419) (6).

Se encuentra suficiente información objetiva de mejoría del trofismo genital, respaldado por citología vaginal, en mujeres que usan tibolona en el climaterio post-menopáusico, incluso hay un efecto trófico en aquellas mujeres que no lo han logrado con estrógenos a bajas dosis. Y ello pudiera ser un logro de su accionar androgénico.

A diferencia de los estrógenos, la tibolona no provocaría congestión mamaria, y disminuye la densidad del parénquima mamario a la mamografía. Pero todavía no hay publicaciones EPRC con tratamientos con tibolona por plazos largos en el climaterio postmenopáusico evaluando el riesgo relativo de cáncer de mama.

Definitivamente la tibolona es un fármaco interesante. Que es extraordinariamente útil en las mujeres posmenopáusicas, especialmente si se usa con precaución y seleccionando las mujeres que pueden usarla.

Dr. Norambuena: ¿Qué otros efectos tiene la Tibolona?

Dr. Porcile: Otro efecto poco conocido de la tibolona es que mujeres postmenopáusicas que tienen triglicéridos séricos altos, sin ser hipotiroídeas ni padecer diabetes mellitus, suelen mejorar, en forma notable, sus niveles cuando se les instala tratamiento del climaterio.

En la medida que este fármaco se ha ido conociendo en sus potencialidades y debilidades, los médicos han ido incrementando su aplicación. Se vislumbra que cuando se aprende a usarla se transforma en un elemento importante para un buen manejo de muchas mujeres en climaterio.

Dr. Cheviakoff: Ya que los expositores que me antecedieron se han referido extensamente a las características de tibolona, sólo me limitaré a mi visión sobre la droga. En primer lugar, está ampliamente demostrado que tibolona no aumenta la densidad mamaria lo que podría estar relacionado con una ausencia de aumento del cáncer de mama. Creo que el estudio del millón de mujeres tiene sesgos importantes en la selección de pacientes los que invalidan la conclusión que tibolona está relacionado con aumento de esta patología.

Dr. Norambuena: ¿Qué efectos no deseados tiene la Tibolona?

Dr. Cheviakoff: La tibolona disminuye los niveles de colesterol HDL disminución que está relacionada con un aumento del riesgo cardiovascular. Según explicó el Dr. Speroff esta baja del HDL no afectaría la función del mismo a nivel celular. Sin embargo, esta hipótesis no se ha comprobado en estudios clínicos por lo que estimo que es prudente, en toda paciente que recibe tibolona, medir colesterol-HDL y si se produce una baja significativa ( v gr. < 40 mg/ Dl.) prescindir del uso del medicamento. En tercer lugar, está demostrado que las pacientes que reciben tibolona presentan en un pequeño porcentaje (2 a 4%) alza moderada de peso, edema e hirsutismo leve. Estos efectos colaterales deben ser comunicados a la paciente antes de iniciar el tratamiento. Por último, esperamos, en corto tiempo, resultados clínicos extensos que probablemente demostrarán la ausencia de efectos de tibolona en la génesis del cáncer de endometrio y la seguridad del uso de tibolona en pacientes que han tenido cáncer invasivo de la mama.

Dr. Norambuena: ¿A qué tipo de mujeres se debería recomendar Tibolona, como Livial® y otros?

Dr. Speroff: Es apropiado ofrecer Tibolona, como una alternativa, a toda mujer pos menopausica; pero debería ser considerada, en forma especial, en pacientes que desean un efecto en el aumento de la libido y en pacientes que presentan un aumento de la tensión mamaria.

Dr. Manzur: Se reserva el uso de Tibolona para aquéllas mujeres con menopausia establecida (hipoestrogénicas) sin patología endometrial. No es la droga de elección para la paciente perimenopáusica por el efecto ya descrito a nivel endometrial.

En mujeres con hipertrigliceridemia es una buena alternativa, sin embargo, también es conocido que disminuye los niveles de colesterol total y HDL, por lo cual su uso debe ser supervisado con perfil lipídico en pacientes con dislipidemias.

Dr. Porcile: El uso de tibolona en mujeres post menopáusicas que no desean sangrado uterino ha sido su fortaleza, amparado en una acción endometrial débil.

Dr. González: Por todas las características de la Tibolona que mencioné anteriormente, creo que las pacientes a las que se les debe prescribir tibolona son: mujeres postmenopáusicas, pacientes postmenopáusica con una osteoporosis establecida, pacientes con historia familiar de cáncer de mama, pacientes con efectos secundarios importantes a la TH con estrógenos, sobre todo con retención hídrica, pacientes con alteraciones en la respuesta sexual, a toda paciente que no desea sangrado, y a toda paciente con histerectomía y anexectomía por endometriosis.

Dr. Cheviakoff: Tibolona se puede usar en la mayoría de las mujeres. Por su acción androgénica la indico en mujeres ooforectomizadas (que carecen de secreción de andrógenos ováricos) y en aquellas con disminución de la libido. También por su escasa acción proliferativa sobre el tejido mamario está indicada en pacientes con tensión mamaria y en enfermedad fibroquística de la mama.

Dr. Norambuena: ¿A qué tipo de mujeres no se debería recomendar Tibolona?

Dr. Cheviakoff: Estimo que no debe emplearse en mujeres con síndrome metabólico especialmente en aquellas con HDL- colesterol bajo o en límites normales bajos. En todos los casos en que se emplea hay que controlar los niveles de HDL ya que en ocasiones produce una baja acentuada de esta fracción del colesterol

Dr. Norambuena: ¿Cuál es la mejor droga o la mejor combinación, pensando en una mujer con una libido disminuida y que desea mejorarla?

Dr. Speroff: Como dije anteriormente, yo creo que Tibolona es la mejor droga en este sentido ya que, gracias a su efecto androgénico, ha demostrado mejorar, en forma considerable, la libido de las mujeres que la usan.

Dr. González: La disminución de la libido es un síntoma muy frecuente en la mujer posmenopáusica debido a diversos factores como la depresión, que puede disminuir el deseo sexual; o como la ansiedad que disminuye la frecuencia de las relaciones sexuales. La pérdida del interés sexual ocurre en el 45% de las mujeres. En un estudio controlado con placebo, Palacios et al. (1995), encontraron que la tibolona mejoró el placer sexual y la libido a los tres meses de tratamiento y se mantuvo durante los 12 meses que duró el estudio. El estudio de Van Lunsen, (1998), encuentra que las quejas de sequedad vaginal y dispareunia estaban relacionados más directamente con el deseo sexual que con los niveles de estrógenos y que la tibolona tuvo efectos positivos sobre las fantasías sexuales y el deseo, lo que los lleva concluir que esto se debe a la discreta actividad androgénica de la tibolona.

En relación con la libido, los mejores efectos de la tibolona por sobre la estrógeno terapia, que no los tiene directamente, son atribuidos a su potencia androgénica, la cual no ha tenido hallazgos de virilización, tales como hirsutismo, acné o alopecia. (Moore, 1999)

Dr. Porcile: No se han destacado combinaciones de ese tipo. Como dije la tibolona podría ser útil. Pero las evidencias publicadas orientan a combinaciones de estrógeno con pequeñas dosis de andrógenos. Esto ha sido especialmente documentado en climaterios de causal quirúrgica, donde frecuentemente la líbido es afectada fuertemente. Una combinación usada, a modo de ejemplo, es estrógenos conjugados con metil testosterona.

Dr. Cheviakoff: Concuerdo con la opinión del Drs. Speroff, Palacios y muchos otros. Tibolona, por su efecto androgénico es muy útil en algunos casos de disminución de la libido especialmente cuando hay antecedentes de ooforectomía bilateral. El uso de andrógenos (metiltestosterona) combinados con estrógenos y progestágenos no ha demostrado superioridad sobre Tibolona y podrían presentar mayor frecuencia de efectos colaterales.

Dr. Norambuena: ¿Qué opinan sobre el uso de cremas, óvulos o tabletas vaginales, como Ovestin®, Vagifem® o Conpremin®, usadas adicionalmente a la TSH, para prevenir o tratar la atrofia vaginal?

Dr. González: Más del 50% de las mujeres posmenopáusicas sufre de problemas urogenitales tales como molestia vaginal, disuria, dispareunia e infecciones recurrentes del tracto urinario inferior (Jackson et al, 2004). Hay abundante evidencia que respalda la eficacia de una aplicación externa de estrógeno para el tratamiento de síntomas urogenitales causados por insuficiencia ovárica postmenopáusica.

Es importante recordar que, entre las cremas de Ovestin®, Conpremin® y Vagifem® hay diferencias. El Conpremin contiene estrógenos conjugados y se absorbe, alcanzando niveles plasmáticos que requieren oposición progestínica. Para una terapia adicional con buenos resultados a nivel de vagina recomiendo el estriol (Ovestin®) o el estradiol.

En trabajos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, se ha demostrado la utilidad del estriol crema intravaginal (Ovestin®), que reduce el pH local y la incidencia de infecciones (Raz et al, 1993).

Las tabletas de estradiol son efectivas para el alivio de los síntomas de vaginitis atrófica, tales como sequedad vaginal, picazón, ardor y dolor durante la relación sexual. Sin embargo, varios estudios clínicos han demostrado que el uso de Vagifem® se asocia a ciertos niveles de absorción sistémica del estrógeno.

Dr. Norambuena: ¿Cuál es el mecanismo de acción de los estrógenos por vía vaginal?

Dr Porcile: Esta ampliamente probado que tanto el uso de estrógenos orales o aplicados vaginalmente incrementan el flujo sanguíneo alrededor del cuello vesical y tercio medio de la uretra, aliviando síntomas genitourinarios, tales como la urge-incontinencia en mujeres post menopáusicas. (Fertil & Steril 2006; 85 (1):155-60).

Además, con la aplicación de estrógenos vía transdérmica se ha observado un aumento de la sensibilidad a insulina a diferencia de los estrógenos orales y eso podría estar relacionado por la eliminación del primer paso hepático portal. (Fertil & Steril 1994; 62 (6):1176-80). Esto puede extrapolarse al uso de la vía vaginal para terapia de reemplazo; por ej, al aplicar estrógenos conjugados en crema vaginal. Pero no se ha demostrado ese efecto al usar cremas vaginales en dosis muy bajas con estrógenos de baja potencia, como el succinato de estriol. El uso de estrógenos transdérmicos o vía vaginal evita el primer paso hepático, produciéndose un mínimo impacto de incremento de la SHBG lo cual condiciona que a niveles relativamente bajos de estradiol sérico haya más probabilidades de estradiol libre. Ello ha sido argumento para sustentar que estas vías deben ser usadas con dosis bajas de hormonas. Y cuando lo único que se pretende es algún efecto trófico local, las dosis deben ser muy reducidas, incluso con estrógenos de poca potencia, y pueden usarse en días alternados cada dos o tres días.

En relación a las diferentes aplicaciones de estrógenos vaginales que se usan en Chile se encuentran, el Ovestin® que tiene presentaciones en crema y óvulos. La presentación en crema contiene 0,5 g de estriol. En general, se aconseja a las pacientes que se inserten un aplicador lleno (con 1 a 2 g de la crema, dependiendo de la preparación) 1 ó 2 veces al día, durante una o dos semanas; para posteriormente continuar con una dosis de mantención, 1 dosis dos o tres veces por semana. Con Ovestin® se logra un efecto trófico en epitelios vulvo vaginales demostrable con colpocitograma, sin mayor impacto endometrial.

En cuanto a los comprimidos vaginales que contiene hemihidrato de estradiol, la posología es de uno diario las primeras 2 semanas, y una vez que los síntomas de la atrofia vaginal se han revertido, se reduce a uno, tres veces por semana. Tanto el régimen de estradiol en comprimidos vaginales, como las cremas vaginales de estrógenos son equivalentes en torno al alivio de la vaginitis atrófica.

La crema vaginal que contiene estrógenos conjugados (Compremin®), es una alternativa eficaz al uso transdérmico para reemplazo hormonal del climaterio, sin embargo, tiene el inconveniente que se debe agregar una progestina periódicamente en caso de presencia de útero. Aunque en dosis bajas cada 2 o 3 días es suficiente para mejorar el trofismo vulvar, si ése fuese el objetivo terapéutico.

Dr. Manzur: El Ovestin® (succinato de estriol) tiene la ventaja de ser un estrógeno muy débil, que no alcanza efecto sistémico, sin embargo, por la alta concentración de receptores estrogénicos en el tracto genital, tiene un efecto trófico importante a nivel de mucosa vaginal y uretral. Está indicado en mujeres con atrofia urogenital, principalmente post menopáusicas de larga data, que no requieren o tienen contraindicación a la terapia estrogénica sistémica. Es una droga bastante segura, especialmente en mujeres post menopáusicas con dispareunia secundaria a sequedad vaginal, infecciones urinarias a repetición en la post menopausia y cistitis no infecciosas.

El conpremin (estrógenos conjugados) por vía vaginal está indicado en mujeres que requieren terapia estrogénica sistémica de reemplazo y que preferentemente se desea saltar el paso hepático (hipertrigliceridemia, daño hepático, trastornos de coagulación).

Dr. Cheviakoff: Como terapia adicional a la TSH cuando esta no protege adecuadamente la vagina prefiero el uso de tabletas vaginales de estradiol, por razones económicas. El succinato de estriol (Ovestin®) es muy efectivo, pero tiene el inconveniente de su alto costo, lo que lo hace prohibitivo para muchas pacientes de escasos recursos.

Dr. Norambuena: Creo que es importante recalcar 3 puntos de lo que aquí se ha dicho:

1º La vaginitis atrófica asociada a sequedad vaginal, dispareunia e incontinencia urinaria, es un problema importante en las mujeres post menopáusicas, afectando a un alto porcentaje de ellas (40-50%).

2º Tanto los estrógenos conjugados (Compremin®), como el estradiol contenido en las tabletas vaginales (Vagifem®) tienen un grado importante de absorción, aumentando significativamente los niveles sanguíneos de estos compuestos, al menos en el corto plazo. Esto se ha demostrado recientemente en un estudio inglés realizado en mujeres con cáncer de mama, donde se ha visto que el uso de estradiol por via vaginal (Vagifem®), revierte la supresión del estradiol conseguida por los inhibidores de la aromatasa, por lo que estaría contraindicado en estas pacientes (Kendall, Dowsott, Folkered, Smith. Caution: Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitor. Annals of oncology 17:584, Enero 2006). Esto sería aplicable también a todas aquellas pacientes con útero, por el riesgo de proliferación endometrial.

Por otro lado, existe abundante evidencia que lo anterior no ocurre con el estriol (Ovestin®), por ser un estrógeno con una acción débil, que no alcanza un efecto sistémico y por lo tanto sin impacto a nivel endometrial, lo que convierte a esta presentación en una terapia segura y eficaz para tratar la vaginitis atrófica, lográndose un efecto beneficioso sobre el aparato genito urinario, además de una normalización del epitelio vaginal y un restablecimiento de la microflora y del Ph a este nivel.

3º En cuanto al comentario del Dr. Cheviakoff, acerca del supuesto alto precio de los preparados con Estriol (Ovestin®), me parece que existe una percepción equivocada ya que Ovestin® crema es la presentación de estrógeno para aplicación tópica más económica del mercado; su valor asciende a $12.500 el tubo de 15 gramos el cual, con una dósis recomendada de 0,5 grs al día, alcanza para 30 aplicaciones. El estradiol en comprimidos (Vagifem®), tiene un costo de $14.000 y trae solo 15 comprimidos. Por otro lado, los estrogenos conjugados en crema (Compremin®), tienen un costo de alrededor de los $12.500 y alcanza solo para 21 días.

Por otro lado, como ha dicho el Dr. Manzur, el compremin® por vía vaginal estaría indicado en pacientes que requieren terapia estrogénica sistémica (no vaginal) y, además, como lo ha dicho el Dr. Porcile, tiene el inconveniente que se debe agregar una progestina periódicamente en caso de presencia de útero.

Ahora, deseo preguntar a la mesa: ¿Se debería recomendar la terapia con calcio y vitamina D de rutina o según la densitometría ósea?

Dr. Cheviakoff: La terapia con calcio y vitamina D la recomiendo de rutina ya que está demostrado que la mayor parte de las mujeres en la peri y en la postmenopausia presentan déficit de ingestión de estas sustancias. Excepcionalmente, si la paciente tiene una densitometría ósea con t score normal y relata la ingestión frecuente de productos lácteos o que contengan calcio se puede prescindir de esta indicación.

Dr. González: Según ingesta diaria en la dieta de lácteos, pescados ricos en Vitamina D, exposición diaria al sol, ingestión de suplementos alimenticios y según la densitometría ósea.

Dr. Porcile: La insuficiencia dietaria de Vitamina D es un problema creciente. Dos tercios de las pacientes con fractura de cadera tendrían deficiencia de Vitamina D, definida como un nivel sérico de 25 OH vitamina D bajo 15ng/mL (JAMA 1999;281:1505-11). Las pacientes añosas con enfermedades debilitantes tienen baja exposición a la luz solar. Regímenes de 700 UI de Vitamina D3 diarias, o bien 100.000 UI cada cuatro meses, asociadas a calcio han demostrado disminuir riesgo de fractura. (NEJM 1997;337:670-6). Además, aumentaría fuerza muscular reduciendo el riesgo de caída (JAMA 2004; 291 (16): 1999-2006 (Review).

Dr. Norambuena: ¿A que grupo de mujeres se le debería recomendar una terapia de Calcio?

Dr. Porcile: Debiera suplementarse calcio a todas las pacientes con osteoporosis demostrada y debiera ser parte de cualquier estrategia preventiva para aminorar la pérdida ósea. La ingesta aumentada de calcio reduce el hipoparatiroidismo asociado a la edad avanzada y puede aumentar la mineralización del hueso neoformado (NEJM 2005;353:595-603). Se ha demostrado un incremento significativo en la densidad ósea en la columna tras 2 años de tratamiento, tanto en mujeres sanas como con osteoporosis establecida, aunque no disminuye significativamente el riesgo de fractura (Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004526 (Review). Se recomienda una ingesta de 1200 a 1500 mg por día para todas las mujeres menopáusicas.

Dr. Norambuena: En cuanto al tipo de presentaciónes de calcio y vitamina D (Cápsulas, comprimidos, polvo, etc.), composición (carbonato, fumarato, citrato, etc.) y los diferentes grados de absorción de los preparados, ¿Cuál recomienda?; ¿Cuáles son las ventajas tiene Osteocaps®?

Dr. Porcile: El carbonato de calcio (Osteocaps® y otros), es uno de los preparados más económicos. Una cápsula de 1,25 gr de carbonato cálcico equivale a 500 mg de calcio elemental. Su absorción aumenta cuando es asociado a vitamina D. El lactato de calcio trae muy poco calcio elemental, requiere de muchas tomas diarias y no debe usarse en intolerancia a la lactosa, desorden habitual en pacientes de edad avanzada. El fosfato de calcio puede tener mayor tolerancia digestiva, sin embargo es más escaso en el mercado. El citrato de calcio es la mejor opción en las pacientes de más de 60 años, por la aclorhidria que presentan, lo que influye en las otras formulaciones; presenta buena tolerancia digestiva. La ingesta adecuada de Vitamina D para las pacientes postmenopáusicas mayores es de 600 UI diarias. Muchos preparados de calcio contienen vitamina D, pero la dosis de ésta varía entre 125 a 400 UI por tableta; y adicionalmente los preparados combinados contienen calcio elemental a dosis variable (125 a 500mg). Estas variables deben ser consideradas al momento de la prescripción. Por esto mismo se explica que lo óptimo es que los preparados debieran administrarse en forma personalizada, según requerimientos y características de cada paciente (NEJM 2005; 353:595-603).

Dr. González: En general no hay grandes ventajas y desventajas. Lo importante es cuánto se disuelve y cuánto se absorbe.

Dr. Cheviakoff: En general, se recomienda cualquier producto que contenga calcio, en dosis de 1 a 1,5 gr. diarios. En pacientes especialmente después de los sesenta años recomiendo citrato de calcio ya que es absorbible en pacientes con aclorhidria, patología que es frecuente en mujeres mayores.

Dr. Norambuena: ¿Cuál es el plan de manejo recomendado en mujeres que, de pronto, se ven sorprendidas por una falla ovárica prematura y aún no habían concretado un embarazo?

Dr. Porcile: En el manejo de estas pacientes es importante:

1. Determinar con precisión el diagnóstico de falla ovárica prematura (FOP). Descartar otras causas de anovulación. Identificar la causal etiopatogénica de la FOP en el caso en estudio (ej, cirugía ovárica, esterilización quirúrgica, causal genética con sus variantes, quimioterápicos, etc.)

2. Identificar el tiempo transcurrido de claudicación del ovario. Ésta es una condición fundamental en algunos casos para justificar alguna acción que pretenda rescatar alguna ovulación.

3. Precisar la masa folicular residual existente.

4. En los casos en que se identifica tejido germinal, y cuando la paciente informada lo aprueba, se puede intentar alguna de las técnicas recomendadas en esos casos con la finalidad de intentar inducir una ovulación. Nuestra experiencia confirma lo publicado sobre el tema; el porcentaje de éxito medido en ovulaciones logradas es bajo; y de éstas los embarazos que han sido reportados son pocos.

5.- Se ha comunicado recientemente la extracción de oocitos inmaduros humanos que lograron ser madurados exitosamente in vitro. Pudiera ésta ser una opción interesante de considerar para el futuro cercano en casos de FOP con folículos inmaduros residuales.

6.- También es posible ofrecer la posibilidad de donación de óvulos para casos de FOP, en países cuya legislación lo permite.

7,- En todo caso siempre debe ser considerada la opción de reemplazo hormonal ovárica. Ésto debe ser fuertemente recomendado para evitar las consecuencias negativas comprobadas en casos de FOP abandonada.

Dr. Norambuena: ¿Se debe recomendar o mantener el uso de algún método anticonceptivo en aquellas mujeres que no desean embarazo? De ser así, ¿Cuál recomienda, porqué y por cuánto tiempo?

Dr. González: Yo recomendaría un test de reserva ovárica. Administraría anticonceptivos hormonales según resultado.

Dr. Palacios: Para mí lo más importante es la sintomatología: Mientras que una mujer tenga baja la cantidad de estradiol hay que subírselo, sea el problema que sea, me da lo mismo. De tal modo que no me preocupa tanto si es una claudicación ovárica o una falla ovárica prematura. Me preocuparía si la mujer quisiera tener hijos, pero si no desea tenerlos, desde luego le daría un tratamiento sustitutivo, pase lo que pase, aunque sea una menopausia transitoria o no lo sea. Luego, me fío más de los niveles estrogénicos y de la sintomatología de la mujer que de la observación del ovario o de un test de reserva ovárica.

Dr. Porcile: En la mujer que no desea gestación, el uso de métodos anticonceptivos orales es una alternativa razonable y ampliamente probada como eficaz para tratamiento de reemplazo hormonal de estas mujeres jóvenes que suelen tener un síndrome bastante tormentoso. Pero si tiene una falla ovárica, comprobada adecuadamente, no tiene sentido usar un tratamiento anticonceptivo propiamente tal, preservativos u otros, y menos un DIU. En una paciente con FSH elevada no se debe esperar que se logre un embarazo en forma espontánea.

Dentro de las curiosidades, a modo de anécdota un caso no publicado, pero real: Una paciente joven de 30 años tuvo la desgracia de ser mal manejada y le efectuaron en 3 diferentes oportunidades amplia resección cuneiforme bilateral de ovarios. Me consultó por infertilidad, y el estudio demostró un trozo mínimo residual de ovario izquierdo; y un trozo apenas un poco mayor del otro ovario. Con un hipoestrogenismo manifiesto génito-vulvar, con estrógenos a nivel de castración y FSH francamente aumentada en varias ocasiones. Además presentando un síndrome climatérico importante. Se le dejó un anticonceptivo en uso continuado. Lo impresionante y sorprendente fue que al cuarto mes de tratamiento se demostró un embarazo de 6 semanas por ecografía y BHCG. A continuación se cambió el tratamiento a estrógenos y progesterona lográndose que el embarazo progresara normalmente.

Este ejemplo en sí mismo es instructivo. Habla de cómo los estrógenos inducen sus propios receptores, y de cómo una probable variación de la producción de inhibina, o un efecto de estrógenos en el eje hipotálamo hipofisiario puede en alguno de estos casos desencadenar una ovulación.

Dr. Norambuena: Agradezco a cada uno de ustedes su valiosa participación en esta mesa redonda sobre TSH, muchas gracias.

Conflictos de interés: Ninguno

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Nota de los creadores del blog

Cuando el autor del artículo o participante de una mesa redonda no relacione alguna de las drogas mencionadas en el texto con sus respectivos nombres comerciales, estos podrán ser agregados entre paréntesis, sin fines de publicidad sino como una forma de facilitar su identificación y uso correcto.

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Sitios de interés

http://oscargonzalezfope.blogspot.com/

http://marcelobianchifop.blogspot.com/

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Correo para inscripción en

Congreso Mundial de Menopausia

Madrid, Mayo 2008

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Registro Propiedad Intelectual: Inscripción Nº 152.572

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Bibliografía y lecturas recomendadas

Eiermann, W. The Urogenital Oestrogen Deficiency Syndrome en Goran Samsioe and Peter Bonne Erikesen: Proceedings of International Workshop, Copenhagen, 1986;77-96.

Jackson S, Boyko EJ, Scholes D., Abraham L., Gupta K, Fihn SD. Predictors of urinary tract infection after menopause. A prospective study. Am J. Med. 2004. 117: 903-911.

Kendall, Dowsott, Folkered, Smith. Caution: Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitor. Annals of oncology 17:584, 2006

Moore RA. Livial: A review of clinical studies. Br J Obstet Gynaecol 1999;106(19):1-21)

Porcile, Aedo y Hernández. Fundamentos del uso de estrógenos en dosis baja con progestina periódica en THR oral para mujeres postmenopáusicas. Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68(5):430-38.

Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. NEJM. 1993. 329: 753-756.

Palacios, Menendez, Jurado et al. Changes in sex behaviour after menopause: effects of tibolone. Maturitas 1995;22:155-161

Van Lunsen R., Postmenopausal sexual response and sexual functioning are not estrogen dependent and are improved by Tibolona administration. Fertil Steril 1998;70 (285):506

Bibliografía proporcionada por el Dr. Arnaldo Porcile

1.- Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280(7):605–613.
2.- Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, Hsia J, Hulley S, Herd A, Khan S, Newby LK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger . Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49-57.

3.- Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321-333.

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6.- Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hiperplasia and irregular bleeding. Cochrane Review. The Cochrane Library, issue 4, 2002

7.- Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women. Lancet 2003;362:419

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